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關(guān)鍵詞　神經(jīng)嵴干細(xì)胞　分化　細(xì)胞因子　組織工程

   神經(jīng)嵴是脊椎動物胚胎早期發(fā)育過程中出現(xiàn)的暫時(shí)性結(jié)構(gòu)，從低等動物魚類到高等動物人類具有極大的相似性。人胚發(fā)育第14天時(shí)，胚盤中軸區(qū)的外胚層局部增厚形成神經(jīng)板，人胚18d左右時(shí)，神經(jīng)板兩側(cè)緣增厚、隆起形成神經(jīng)褶，神經(jīng)褶進(jìn)一步隆起、靠近與融合形成神經(jīng)管[1]。外胚層與神經(jīng)溝邊緣之間的神經(jīng)外胚層細(xì)胞在神經(jīng)管的背外側(cè)構(gòu)成與神經(jīng)管平行排列的兩條帶狀的細(xì)胞索，從中腦平面一直延伸至尾部[2，3]。由此遷出的神經(jīng)嵴干細(xì)胞分布廣泛。由于神經(jīng)嵴干細(xì)胞具有活躍的增殖能力和分化潛能，所以備受國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。

   在神經(jīng)褶閉合形成神經(jīng)管的過程中，神經(jīng)溝邊緣與表面外胚層相延續(xù)處的神經(jīng)外胚層細(xì)胞游離出來，形成左右兩條與神經(jīng)管平行排列的索狀細(xì)胞，即神經(jīng)嵴，位于神經(jīng)管的背外側(cè)和表面外胚層的下方，自中腦階段延伸至尾部[4]。神經(jīng)嵴細(xì)胞具有多潛能性，可增殖并分化為不同類型的成熟組織和細(xì)胞。

   體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，神經(jīng)嵴干細(xì)胞的衍生物遍及了外、中、內(nèi)三個(gè)胚層，包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)、神經(jīng)元、大部分的初級感覺神經(jīng)元;內(nèi)分泌細(xì)胞、心臟流出道和大血管的平滑肌細(xì)胞;皮膚和內(nèi)臟器官的色素細(xì)胞，以及頭面部的骨、軟骨、結(jié)締組織等[5，6]。神經(jīng)嵴可分為兩部分：顱神經(jīng)嵴和軀干神經(jīng)嵴。顱神經(jīng)嵴干細(xì)胞除參與形成頭頸部腹側(cè)皮膚的真皮、平滑肌及腺體中結(jié)締組織基質(zhì)等軟組織外，尚可特征性分化為顱面部骨架硬組織。與顱神經(jīng)嵴干細(xì)胞不同，軀干神經(jīng)嵴干細(xì)胞主要分化為周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)，并參與背根神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)和脊索的形成，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中起主要的作用[7，8]。區(qū)別于其他細(xì)胞，神經(jīng)嵴干細(xì)胞具有在發(fā)育過程中遷移的特性。神經(jīng)嵴干細(xì)胞可進(jìn)入特定的遷移路徑，到達(dá)遠(yuǎn)離發(fā)生部位的靶器官或靶組織后分化為相應(yīng)的子代細(xì)胞。遷移路徑通�？煞譃楸惩鈧�(cè)和腹側(cè)兩種，前者沿著體節(jié)與外胚層之間的空隙遷移，后者沿著神經(jīng)管與體節(jié)之間的空隙遷移。顱神經(jīng)嵴以背外側(cè)為主，軀干神經(jīng)嵴以腹外側(cè)路徑遷移為主。

   神經(jīng)嵴干細(xì)胞是脊椎動物早期胚胎發(fā)育過程中的階段性干細(xì)胞，它并不是由處于單一分化狀態(tài)的均一細(xì)胞組成，即神經(jīng)嵴干細(xì)胞可由不同的細(xì)胞亞群組成，但并不意味著各個(gè)不同的亞群只有一種分化潛能，而是可分為不同時(shí)期的各種分化狀態(tài)的細(xì)胞，包括完全未分化的干細(xì)胞和具有向不同方向分化的定向前體細(xì)胞[9，10]，具有極強(qiáng)的可塑性。神經(jīng)嵴干細(xì)胞與其他細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、生長因子或激素相互作用從而進(jìn)行分化。這些分化信號存在于神經(jīng)嵴干細(xì)胞遷移前、遷移中或遷移后的任何時(shí)期，并且不同區(qū)域的神經(jīng)嵴干細(xì)胞的分化方向是相互交叉的。研究表明，每一種亞群細(xì)胞都至少有兩種分化潛能。影響其分化的主要因素有。

1　細(xì)胞外基質(zhì)

   細(xì)胞外基質(zhì)是分布于機(jī)體細(xì)胞間由多種蛋白質(zhì)和多糖分子組成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，也是細(xì)胞生存和發(fā)揮功能的基本場所。組成細(xì)胞外基質(zhì)的大分子主要有膠原、彈性蛋白、蛋白多糖和非膠原類糖蛋白四大類，其成分隨發(fā)育過程而發(fā)生變化。細(xì)胞外基質(zhì)在引導(dǎo)神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移和定位中發(fā)揮作用[11]。研究最多的是纖維粘連蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)和層粘連蛋(laminin，LN)。在神經(jīng)嵴干細(xì)胞遷移出神經(jīng)管后，F(xiàn)N表達(dá)增強(qiáng)，細(xì)胞會以整合蛋白依賴性方式粘附于FN上，從而便于細(xì)胞的定向遷移。Borch-ers　A等采用整合素反義寡核苷酸阻斷其表達(dá)，導(dǎo)致顱神經(jīng)嵴干細(xì)胞出現(xiàn)遷移障礙[12]。研究方法一般是通過將神經(jīng)管組織塊或神經(jīng)嵴干細(xì)胞種植到預(yù)先用細(xì)胞外基質(zhì)包被的器皿甚至直接接種到三維的膠原凝膠中進(jìn)行的，細(xì)胞外基質(zhì)分子可將神經(jīng)嵴干細(xì)胞從神經(jīng)嵴中釋放出來并引導(dǎo)其遷移。

2　影響其分化的基因

   影響神經(jīng)嵴干細(xì)胞分化的基因很多，體內(nèi)的研究方法主要是通過敲除小鼠的某個(gè)特定基因或使某個(gè)特定基因發(fā)生突變來實(shí)現(xiàn)的。目前認(rèn)為，有兩種核轉(zhuǎn)錄因子參與神經(jīng)嵴干細(xì)胞的分化，這兩種轉(zhuǎn)錄因子分別為HAND和MASH1[13]。均屬于螺旋-折疊-螺旋結(jié)構(gòu)的蛋白，在神經(jīng)嵴干細(xì)胞的發(fā)育和分化中發(fā)揮了重要作用。MASH1是神經(jīng)嵴干細(xì)胞向自律神經(jīng)元分化所必需的。LoL等從大鼠胚胎的腸中分離獲得腸神經(jīng)嵴干細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)MASH1并分化為自律神經(jīng)元，隨著時(shí)間的推移，MASH1的表達(dá)逐漸降低，細(xì)胞分化能力也隨之減弱。內(nèi)皮素受體(ETAr)也可以影響神經(jīng)嵴干細(xì)胞的發(fā)育，內(nèi)皮素受體基因缺陷型小鼠具有起源于顱神經(jīng)嵴干細(xì)胞的顱面部和心臟神經(jīng)嵴干細(xì)胞來源的心血管流出道的畸形，而在正常的有ETAr　mRNA表達(dá)小鼠中，沒有這種現(xiàn)象。ETAr可能通過其下游靶分子Goosecoid來發(fā)揮作用的。